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Phagothérapie Principes

Rédigé par le Docteur Alain DUBLANCHET

Bactériophages se fixant sur une bactérie pour l’infecter (illustration 3D)
Représentation 3D : des bactériophages reconnaissent une bactérie et y injectent leur ADN—principe de la phagothérapie

Inconvénients de la phagothérapie
(et avantages)

De par la personnalisation de cette thérapie, elle est en effet plus longue, donc plus chère, à appliquer qu’un traitement antibiotique.
En effet, il faut le temps de faire un prélèvement de la bactérie du patient, de la mettre en culture et de faire un phagogramme (recherche du phage le plus efficace). Ce process prend déjà 7 à 10 jours.
Ensuite, il est nécessaire de prendre des phages en quantité afin de “contaminer” proprement et efficacement les bactéries pathogènes. Un traitement par phagothérapie d’une infection urinaire peut nécessiter 2 à 3 mois pour s’assurer de l’éradication des bactéries.

A l’inverse, l’enorme avantage des bactériophages est qu’ils ne provoquent pas de sérieux effets secondaires ni durables, à l’inverse des antibiotiques.
Ensuite, l’avantage de cette thérapie est que si une bactérie devient résistante aux phages adntibiotiques, la science sait refaire un phage plus efficace encore sur la bactérie du patient. Ce qui fait qu’il n’y a jamais d’impasse thérapeutique absolue.
Et enfin, l’énorme avantage de la phagothérapie est qu’elle représente l’ultime solution à ce jour pour des patients en impasse thérapeutique.

Ensuite, un autre avantage de cette thérapie est que  si une bactérie devient résistante aux phages administrés, la science sait refaire un phage plus efficace et plus adapté encore sur la bactérie du patient. Ce qui fait qu’il n’y a jamais d’impasse thérapeutiques absolue.

Et enfin, l’énorme avantage de la phagothérapie est qu’elle représente à ce jour l’ultime solution pour des patients en impasse thérapeutique.

Qu'est ce que la phagothérapie?

Définition littérale de la phagothérapie selon le Larousse “Utilisation thérapeutique de virus (dits bactériophages) pour leur capacité à détruire des bactéries pathogènes infectieuses. (Pratiquée autrefois, la phagothérapie voit son intérêt renouvelé avec le développement des résistances bactériennes aux antibiotiques.).”

La phagothérapie est une technique thérapeutique qui utilise les propriétés bénéfiques des phages (bactériophages) pour lutter contre les infections bactériennes. Les phages sont des virus qui infectent et détruisent les bactéries, mais ne causent aucun dommage aux cellules humaines ou animales. C'est pourquoi cette thérapie n'a aucun effet secondaire reconnu depuis 100 ans d'utilisation. Il s’agit de trouver et d’identifier les virus particuliers adaptés à l’infection. Ensuite, il faut les déposer sur le site infecté par les bactéries (et uniquement des bactéries) pour qu’ils les détruisent. Ces virus se multiplient alors et continuent de détruire d’autres bactéries identiques qu’il va rechercher et trouver.

La phagothérapie est utilisée avec succès dans le traitement des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, telles que, entre autres, les infections à staphylocoques dorés, les infections à Pseudomonas aeruginosa et les infections à Escherichia coli, les infections à Klebsiella. Elle est également utilisée dans le traitement des problèmes gastriques (gastroentérologie) pour réguler le microbiote, ainsi qu'en ophtalmologie pour traiter des infections de l'oeil.

Il est important de noter qu'il est nécessaire de consulter un médecin spécialisé avant de recourir à cette technique thérapeutique. En outre, il est important de travailler avec des professionnels qualifiés qui ont une expérience dans l'utilisation des phages pour éviter les risques potentiels et maximiser les avantages. Avec le temps et l’expérience, les médecins sont montés en compétence dans la façon d’appliquer la phagothérapie.

Que sont les bactériophages?​

Les bactériophages, plus simplement appelés phages, sont des virus qui infectent uniquement les bactéries en respectant les cellules humaines, animales et végétales. Les phages se lient spécifiquement à des récepteurs présents la surface des bactéries, perforent leur paroi et entrent ainsi dans la cellule bactérienne. Une fois à l'intérieur, il se comportent en parasites et se multiplient et finissent par détruire la bactérie en la faisant quasiment "exploser" en moins d’une heure. Les nouveaux phages produits à l’identique se dispersent dans le voisinage et rencontrent les bactéries semblables voisines, les contaminent et les détruisent à leur tour de la même façon. Le processus se répète jusqu'à éliminer de manière exponentielle toutes les bactéries accessibles. Pour chaque espèce de bactérie, il existe un ou plusieurs phages différents mais toujours spécifiques. Chacun d’eux n'attaquera que la bactérie qu’il reconnait. C'est ainsi que les bactériophages peuvent guérir une infection bactérienne et soigner sans attaquer ni nos propres cellules ni les bactéries utiles que nous hébergeons notamment dans notre intestin notre muqeuse et notre peau. Ils sont présents partout sur la Terre où ils sont très abondants, notamment dans les milieux aquatiques, les sols, les êtres vivants. Parrtout ils participent au bon fonctionnement des écosystèmes. Ils ont été découverts pour la première fois au début du XXème siècle et, depuis plus de 100 ans, ils sont très étudiés. Ils ont sauvé des millions de malades atteints par les infections bactériennes courantes jusqu’à la découvertes des antibiotiques. Malheureusement, avec l’apparition de ces derniers, ce traitement appelé phagothérapie a été progressivement abandonné mais il connait un renouveau d’intérêt depuis l’extension inexorable des résistances aux antibiotiques de toutes les bactéries pathogènes.

Comment sont préparés les phages?

Les phages peuvent être facilement isolés, purifiés et finalement produits en grande quantité avec peu de connaissances scientifiques. Par exemple, il suffit de prélever un échantillon environnemental non stérile (eau d’une rivière, des égouts, etc…) dans lequel il y a toujours de nombreuses bactéries associés à des phages. Cet échantillon est homogénéisé et débarrassé des particules solideset des bactéries puis une goutte est mise en présence de la bactérie que l’on souhaite attaquer et qui a été cultivée 18-27 heures dans un bouillon (qui est alors devenu trouble). Ce mélange incubé quelques heures permet au phage spécifique, s’il est présent, de se multiplier rapidement s’il reconnait « sa » bactérie. La présence d’un phage spécifique est démontrée par l’éclaircissement du bouillon qui témoigne du développement d’une destruction (lyse) de la bactérie, sinon le bouillon reste trouble. En utilisant le milieu éclairci cette opération est répétée plusieurs fois de suite. Finalement, l’ajout de chloroforme détruit d’éventuelles bactéries residuelles mais respecte les phages. Une centrifugation et une filtration fine permettent d’éliminer les particules résiduelles et le produit ne alors contient qu’une grande quantité de particules phagiques toutes identiques spécifiques de la bactérie qui a servi dans le processus. S’il est facilement possible pour un laboratoire de bactériologie d’obtenir en quelques jours les phages spécifiques d’une bactérie pathogène isolée d’un prélèvement (sang, pus, uines, etc…) chez un malade, bien évidemment, le procédé industriel qui conduit à la production de phages thérapeutiques est plus sophistiqué. De nombreux contrôles indispensables sont nécessaires, ce qui prend beaucoup plus de temps pour que les phages soient sûrs et efficaces en utilisant des tests de pureté, de concentration et d'activité strictement réglementés par les autorités sanitaires comme pour tout médicament. Aujourd’hui l’irruption de l’intelligence artificielle (IA) n’épargne pas le domaine de la phagothérapie qui pourrait bénéficier de programmes permettant de raccourcir le temps de mise à disposition de phages bien adaptés choisis dans une banque de phages prélablement isolés et identifiés et de s’assurer de leur activité optimale. Si cela se confirme cela serait une avancée considérable. Bien que prometteur, ceci n’est encore qu’à l’étude mais fait l’objet de nombreux travaux scientifiques prometteurs.

Quelle est la différence entre les phages et les antibiotiques?

Ce qui les différencie e c’est que la la phagothérapie est une thérapie personnalisable et adaptable et qu’elle ne produit aucun effet secondaire important. L’antibiothérapie est un traitement standard qui est suceptible de provoquer des troubles graves. On peut ajouter que la phagothérapie utilise un principe présent dans la nature contrairement à l’antibiothérapie qui utilise des produits chimiques souvent synthétiques. A ce titre, ne pourrait-on pas affirmer que la phagothérapie répond à plusieurs avantages écologiques ? Toutefois il est nécessaire d’ajouter qu’il est aussi possible de modifier génétiquement un phage pour le rendre plus efficace ce qui viendrait peut-être à l’encontre d’un respect de l’environnement. Pour une comparaison des différences entre les phages et les antibiotiques, lire la page dédiée aux Comparaison entre les phages et les antibiotiques

Comment sont appliqués les phages pour traiter les patients?

Au cours de la longue histoire de la phagothérapie de nombreux modes d’administration des phages ont été proposés, décrits et pratiqués avec succès et sans effets secondaires majeurs dans diverses pathologies bactériennes. Mais chaque site infecté nécessite un mode d’administration adapté (local, injection, nébulisation, infiltration, etc…). Pour répondre à cette nécessité des préparations sont utilisées pour s’adapter à ces situations. Si la formulation liquide (phages en suspension) est la plus fréquente, il a aussi été réalisé des comprimés, des incorporation dans des ciments en orthopédie, des pommades, etc… La sensibilité à l’acidité des phages impose qu’un traitement oral soit préalablement assorti de l’administration de bicarbonate de soude pour neutraliser le liquide gastrique. Les explications sur la façon d’administrer des phages dans différentes pathologies sont développées sur la page « Traitement par phagothérapie ».

Qui a découvert la phagothérapie?

Un franco-canadien, Félix d’Hérelle, alors chercheur à l’Institut Pasteur, a observé en 1917 que certains prélèvements de malades atteint de dysentérie déposés sur des boites de Pétri laissaient apparaître des « plages claires ». Il a eu l’idée de faire un prélèvement de ces « plages claires » et de le déposer sur d’autres boites de Pétri où la même bactérie poussait normalement en tapis homogène. Il a alors constaté l’apparition de nouvelles « pages claires » au niveau des dépots, ce qui indiquait un empéchement de la culture par destructions bactériennes. Il a alors fait l’hypothèse qu’il y avait au niveau des « plages claires » un microbe tueur de la bactérie. Il les a appelés “bactériophages” (du grec Phagos = manger), ces microbes de micobes des “mangeurs” de bactéries. Ultérieurement le nom a été simplifié en “phages”.

A cette époque il s’agissait d’une hypothèse audacieuse car le microscope électronique n’exitait pas encore (il est apparu que dans les années 40) et qu’il était impossible de les objectivés visuellement, ce lui valu des critiques violentes proférées par les plus éminents savants dont le prix Nobel Jules Bordet.
En 1919, Félix d’Hérelle a eu l’idée d’isoler ces bactériophages actifs pour les donner d’abord à des animaux (poules) puis de s’en servir pour un usage thérapeutique à des patients infectés. Pour convaincre ses collègues de l’inocuité des phages préparés, il avala lui-même et fit avaler à ses collaborateurs et à des médecins ses premières préparations de phages. Il traita alors des enfants atteints de la shigellose (infection fréquente en France à l’époque, grave voire mortelle) et réussit à les guérir : il venait d’inventer un nouveau traitement qu’il batisa la « phagothérapie ». Il est allé en Géorgie en 1920 pour y créer un institut de la phagothérapie. Très rapidement le Monde entier (Europe, Amériques, Asie) s’empara de ce traitement malgré une controverse sur la nature même du principe.

Pourquoi les phages ne sont pas utilisés en France?

Jusqu’en 1980, cinq spécialités contenant des phages étaient en vente dans les pharmacie et étaient remboursés à 75% par la Sécurité Sociale. A partir de la fin de la Deuxième Guerre mondiale les antibiotiques ont été découverts, développés, commercialisé et ont connus un énorme succès. Les antibiotiques, plus facile à étudier, à produire et à utiliser, la phagothérapie à progressivement été délaissée. La production et la vente des phages en France et dans les pays occidentaux a progressivement cessé dans ces pays. A cette époque, les antibiotiques étaient efficaces, semblaient « miraculeux » et on ne parlait pas encore d’antibiorésistance et encore moins de multi-résistance. Les phages, plus compliqués à utiliser que les antibiotiques, sont tombés en désuétude et ont disparu complétement de l’arsenal thérapeutique occidental dans la plus grande indifférence. Aujourd’hui, en raison de l’avancée très rapide de l’antibiorésistance, les médias et les scientifiques recommencent à évoquer cette solution thérapeutique naturelle. Le problème initial des phages est qu’ils n’ont pas été « inventés », mais prélevés dans la nature. Par conséquent, ils ne sont pas “brevetables” et leur préparation non protégée est apparue non rentable pour l’industrie pharmaceutique qui s’en est désintéressé. Ajoutons par ailleurs, que les traitements au long cours des maladies chroniques dans des populations veillissantes de plus en plus nombreuses sont une ressource bien plus avantageuse que les maladies infectieuses qu’elles soient traitées par antibiotiques ou les bactériophages. Conjugués ces raisons n’incite pas l’industrie pourvoyeuse de financement pour la recherche à se lancer dans des investissements orientés infectiologie. précisons que les études cliniques préalables à la commercialisation d’un médicament coûtent des millions d’euros et durent en général une décennie. Plus encore, il faudrait faire des études cliniques pour chaque type de phages, pour chaque pathologie, chaque préparation gallènique. Voir à ce propos le compte rendu du 4 mars 2021 de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques de l’Assemblée nationale française : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/comptes-rendus/ots/l15ots2021101_compte-rendu. Toutefois, une société implantée en France, Pherecydes Pharma, s’est lancée dans le développement de phages, a mené un essai clinique sur les infections des grands brûlés en 1919. Après bien des difficultés réglementaires imposés par l’Agence Nationnale de Sécurité des Médicaments, les résultats attendus n’ont pas été à la hauteur et la préparation utilisée est apparue instable au cours du temps. Au total l’expérience couteuse n’a pas incité beaucoup d’initiatives. Queques tentatives se développent dans le monde principalement aus Etats-Unis. Pour la France, signalons les essai cliniques limités à 3 ou 4 bactéries envisagés ou en cours par la firme PhaxiaTérapeutics (fusion récente de Erytech et Pherecydes Pharma) et le CRIOAc Lyon (projet PHAG-One)
En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) n’est pas stritement opposée à la phagothérapie, mais à condition que soit respecté le cadre réglementaire du médicament (et avant tout sa fabrication) qui n’est toujpours pas adapté à un tel produit biologique. Toutefois, en l’absence d’un tel cadre officiel, une autorisation compassionnelle peut être accordée pour des cas en échec thérapeutique confirmé avec une bactérie multirésistante et un pronostic fonctionnel ou vital est engagé. Ces conditions strictes limitent considérablement les cas officiellement autorisés et la phagothérapie reste un traitement exceptionnel. C’est dans ce contexte que certains patients, désespérés, se tournent vers le « tourisme médical ». Extrait du Compte rendu du 4 mars 2021 de l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques organisé par l’Assemblée Nationale française qui explique celà (totalité du compte-rendu disponible en cliquant sur le lien suivant : https://www.assemblee-nationale.fr/dyn/15/comptes-rendus/ots/l15ots2021101_compte-rendu :
“ Le Docteur DUBLANCHET, expert français de la phagothérapie, se bat depuis plus de 20 ans pour essayer de faire revenir la phagothérapie en Europe :
Alain DUBLANCHET

Laurent DEBARBIEUX, chercheur à l’institut Pasteur de Paris, est également un fervent défenseur de la phagothérapie :
https://www.pourlascience.fr/auteur/laurent-debarbieux
https://orcid.org/0000-0001-6875-5758
La phagothérapie à l’Institut Pasteur :
Institut Pasteur : Bactériophage, bactérie, hôte

Pourquoi la phagothérapie est-elle autorisée en Géorgie?

La Géorgie n’a, quant à elle, jamais arrêté d’utiliser la phagothérapie qui n’y a jamais été interdite. Peu après l’arrivée du communisme, un institut de recherche en phagothérapie a été créé dans sa capitale en 1923. Il y a été créé par Félix d’Hérelle, le découvreur du bactériophage et inventeur de la hagothérapie, en collaboration avec le chercheur Géorgien et son élève, Giorgi Eliava. Ce centre est aujourd’hui batisé de son nom s’appelle l'Institut Eliava
.

Durant la période soviétique, les antibiotiques étaient moins utilisés en URSS qu’en Occident, et les phages ont toujours été autant adoptés, étudiés, echerchés. Ce qui a fait de la Géorgie l’endroit au monde le plus expériementé (100 ans de pratique) avec une des plus grosses collections de phages du monde (estimée à plus de 6000).

A ce jour, la phagothérapie est toujours enseignée en école de médecine en Géorgie, ce qui n'est pas le cas en Occident. Les médecins Géorgiens ont un savoir, une expérience, les autorisations, un arsenal de phages conséquent pour pouvoir traiter efficacement les patients.

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